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KRAS基因变异在多种人类癌症中非常普遍，其中G12C突变在非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中分别占到13%和3%的比例。KRAS的激活突变会使其持续处于活跃状态，增强下游信号传导，导致细胞不受控制地生长，从而驱动肿瘤的进展。

近年来，KRASG12C特异性抑制剂如Sotorasib和Adagrasib已经在治疗KRASG12C突变型NSCLC方面取得了加速批准。这些药物顺利获得锁定KRASG12C的非活跃状态，抑制RAS-MAPK信号通路，从而阻止肿瘤细胞的生长和存活。然而，肿瘤细胞复杂多变，即使是KRAS被抑制，仍然会顺利获得其他途径重新激活RAS-MAPK信号通路，导致疾病进展和耐药性的出现。因此，亟需探索有效的联合治疗方法来提高KRASG12C抑制剂的疗效。

勃林格殷格翰（BI）公司的一项研究中，Marco H. Hofmann和Venu Thatikonda等人发现，靶向调节RAS活性的关键蛋白SOS1的抑制剂BI-3406在KRASG12C突变的肺癌和结直肠癌模型中，显著增强了KRASG12C抑制剂的抗肿瘤效果。该联合治疗策略能够更全面地抑制RAS-MAPK信号通路，并在一些对KRASG12C抑制剂已经产生耐药的模型中重新激活抗肿瘤反应。相关研究论文近期发表在《自然·癌症》上。

研究表明，联合靶向KRAS上游调节因子可以提高KRASG12C抑制剂的治疗反应，进一步增强对于RAS-MAPK通路的抑制效果。现在，KRASG12C抑制剂与SHP2抑制剂（如TNO155）的联合治疗正在临床试验中，而与EGFR抑制剂西妥昔单抗的联合使用已经在今年六月获批用于治疗KRASG12C阳性结直肠癌。

此外，BI研究团队开发的SOS1抑制剂BI-3406在高通量药物筛选中也展示了显著的联合治疗优势。研究团队在KRASG12C驱动的NSCLC细胞系中发现，KRASG12C抑制剂与多种小分子抑制剂联合使用能显著增强抗增殖效果。这些小分子抑制剂包括SOS1抑制剂（BI-3406）、SHP2抑制剂（TNO155、SHP099）、EGFR抑制剂（西妥昔单抗）等，同时还有作用于KRAS下游信号的药物如MEK抑制剂（曲美替尼）和PI3K抑制剂（BYL719）。

体外和动物实验均表明，联合治疗能够显著降低KRAS-GTP水平，更多地抑制KRAS下游的MAPK信号通路活性。研究发现，Adagrasib联合BI-3406、TNO155、西妥昔单抗等药物显示了更强的抗肿瘤活性。在NSCLC和结直肠癌小鼠模型中，联合治疗在抑制肿瘤增长方面显示了更高的效果。

研究进一步证实，联合治疗能够有效抑制KRASG12C抑制剂的耐药性。例如，在NSCLC小鼠模型中，Adagrasib联合BI-3406治疗显示出能够显著下调MAPK通路的活性，并且耐受性良好。

总体而言，这些发现强调了在KRAS变异驱动的结直肠癌或非小细胞肺癌中，采用SOS1抑制剂与KRAS抑制剂联合治疗的潜力，这种联合策略有望提高患者的临床反应并延长其疗效。

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