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    类器官技术揭示青蒿烯靶向FDFT1在乳腺癌治疗中的突破性潜力

    新药情报编辑 | 2024-11-01 |

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    乳腺癌这个全球女性健康的重要领域,研究者们不断在孜孜不倦地探寻有效的治疗方法。数据显示,在2022年中,乳腺癌无论在发病率还是在死亡率方面,都严重威胁女性的生命,在全球范围内高居榜首。这种严峻的趋势无论是在发达国家还是开展中国家都同样显著,这使得对乳腺癌进行有效防治成为一项刻不容缓的任务。

    传统的癌症治疗方法有各自的优势和局限性。近年来,靶向治疗因其特异性高和毒性低的优点而受到广泛关注,但它仍面临一些挑战。尤其是其可能阻断正常信号通路,产生脱靶效应,引发不良反应,进而影响患者的治疗效果。因此,研发不干扰正常信号的靶向药物,解决脱靶的难题,是乳腺癌治疗研究的重要方向。

    在此背景下,天然化合物由于来源广泛且可能具备独特的作用方式,正受到研究者们的关注。青蒿烯(ARTemisitene,ATT)是此类化合物中的一员,展现出了多样的生物活性。作为青蒿素的一种衍生物,前期研究已显示ATT对乳腺癌有一定治疗效果。但其具体的直接作用靶点及诱导癌细胞凋亡的机制尚不明确,其临床应用的安全性和有效性也未被充分验证,这些都是其开展中的障碍。

    近期,北京大学深圳医院的研究团队在《Phytomedicine》期刊上发表了一篇名为“Artemisitene顺利获得靶向FDFT1诱导乳腺癌细胞凋亡并抑制患者来源的类器官生长的研究论文。研究成果表明,ATT能够与乳腺癌细胞中的FDFT1蛋白相结合,顺利获得调控TNFR1/NF-κB/NEDD4信号通路来诱导凋亡,抑制来源于乳腺癌患者的类器官(PDOs)的生长。这一发现明确了ATT的抗癌靶点和机制,为未来的临床应用给予了新的可能性。

    研究方法与结果
    研究团队利用相似集成方法(SEA)来预测ATT的潜在靶点,结果表明,FDFT1等八种人类基因可能是ATT作用的目标。顺利获得分子对接试验,ATTFDFT1之间的相互作用能量为-39.9019 kcal/mol,表现出良好的结合能力。进一步的分子动力学模拟显示,ATTFDFT1结合的稳定性强,证明了其在结合系统中的稳定表现。

    SPRCETSA实验给予了更多的实验证据,表明ATT与乳腺癌细胞中FDFT1之间存在明显的相互作用。此外,SPR测得的Kd值为165 μM,显示出ATT的结合能力和潜在的有效性。

    ATT顺利获得调节TNFR1/NF-κB/NEDD4通路所诱导的乳腺癌细胞凋亡的机制被进一步解明。研究表明,ATT可以顺利获得调控c-Myc/topoisomerase途径上调NEDD4表达,从而启动癌细胞凋亡。敲低FDFT1能够促进NEDD4的表达,导致细胞凋亡的发生,这与TNFR1NF-κB信号通路的变化有关。

    乳腺癌PDOs的建立和组织学特征研究同样展现了ATT的潜力。顺利获得对不同患者来源的乳腺癌PDOs进行实验,研究者发现ATT能够广谱性地抑制各种病理亚型的PDOs生长。同时,ATT表现出良好的安全性,较常规化疗药物造成的损伤更小。

    最终,该研究的重要性不仅在于揭示了ATT在乳腺癌中的作用原理,还顺利获得PDOs模型评估了其临床效能,显示出其作为一种安全有效治疗选择的潜力。这不仅为进一步的基础研究给予了理论支持,也为乳腺癌患者带来了新的希望。

     


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