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m6Am是一种位于mRNA转录开端的关键修饰元素，其在多种疾病中的作用已逐渐得到重视。然而，关于m6Am的具体功能机制，现在学术界尚存在多种不同的理论见解。这些观点包括mRNA稳定性和不稳定性、翻译促进与抑制等方面。在这一背景下，深圳湾实验室的吴炜祥团队于2024年10月30日发表在《Molecular Cell》上的研究，为BWIN必赢智慧揭示了m6Am功能的新视角。研究发现，转录终止因子PCF11首次被鉴定为能够特异识别m6Am的“阅读器蛋白”，并揭示出m6Am顺利获得与RNA聚合酶II竞争结合PCF11，从而调控转录的独特机制。此外，这项研究还深入探讨了m6Am修饰在神经母细胞瘤治疗中的潜在作用，突出其在癌症治疗领域的重要应用前景。

该研究中，研究人员应用定量蛋白质组学筛选技术，鉴定出在m6Am修饰中具有优先结合能力的转录终止因子PCF11。PCF11含有多个长度约13个氨基酸的FEGP基序，称为“FEGP重复序列”，这是确定m6Am结合特异性的关键。这些特定的氨基酸序列仅在具备m6Am修饰的生物中存在进化保守性。这暗示着PCF11的FEGP基序可能与mRNA的m6Am修饰共同进化，使其能够识别并结合于mRNA的m6Am位点。

在对PCF11功能的进一步研究中，作者发现PCF11以往已知能促进转录提前终止。顺利获得精准的定量分析，研究人员发现m6Am能够抑制PCF11介导的这种提前终止，反而促进完整转录的生成，并提高相关基因的表达水平。尤其值得注意的是，在PCF11低表达的情况下，m6Am的作用效果更加显著。这说明当PCF11表达不足时，m6Am可更有效地抑制PCF11的功能。

研究还聚焦于小儿神经母细胞瘤中的MYCN高表达情况。全反式维甲酸（ATRA）是神经母细胞瘤治疗中常用的一种药物，但其具体的作用机制仍不清晰。研究发现，ATRA能够降低PCF11的水平，从而推测其可能增强m6Am功能在治疗中的发挥。研究表明，当m6Am耗竭时，ATRA处理后的细胞将继续表现出肿瘤干细胞的特征，导致对疗法产生耐药性。该发现为理解维甲酸治疗中的耐药性给予了新的思路。

综上所述，本研究不仅首次明确了m6Am的阅读蛋白，还揭示了一个不同于传统表观转录组学理念的机制：特定RNA修饰和其阅读蛋白之间的结合会激活甚至抑制特定蛋白的功能。研究表明，与以往N6-甲基腺苷（m6A）结合后的降解模式不同，m6Am结合后会抑制PCF11的功能，这是RNA修饰与阅读蛋白关系中的一个特殊案例。为了形象展示m6Am的作用机制，研究团队借鉴了中国经典神话《西游记》的情节，将其化用成一幅生动的图画。其中，m6Am犹如“人种袋”，在RNA聚合酶II与PCF11之间巧妙周旋，使得PCF11难以接触到RNA聚合酶的关键结合位点。

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