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近年来，靶向蛋白降解剂（TPD）因其在克服传统小分子抑制剂限制上的潜力而备受关注。尤其是PROTAC和LYTAC等智能分子，能够同时“捕获”E3连接酶等效应蛋白及兴趣蛋白（POI），从而诱导致病蛋白顺利获得泛素-蛋白酶体系统（UPS）或溶酶体途径进行降解。

尽管具备这些潜在优势，嵌合体类药物（如PROTAC和LYTAC）在药理学上仍面临诸多挑战。这些嵌合体由一个连接链将两种结合物链接，常导致药物性质不佳，从而在靶位点的积累不足，增加了“非靶标”或“靶点错误部位”的风险。此外，有效的TPD还需形成嵌合体-效应蛋白-兴趣蛋白（chimera–effector–POI）三元复合物，这对局部剂量和蛋白丰度的时空协调提出了更高的要求，增加了药物研发的复杂性。

为应对这些挑战，威斯康星大学麦迪逊分校的研究团队在12月3日发表于Nature Biotechnology杂志的一项研究中，提出了一种新的解决方案。这项研究开发出一种创新平台，使兴趣蛋白的结合物与效应蛋白偶联，并靶向递送至疾病部位。

该团队巧妙地利用血小板的生物特性，将兴趣蛋白的结合物（binder）预先结合至血小板中的热休克蛋白90（HSP90），顺利获得共价结合的方式不影响其功能。在这一基础上，开发出一种新型TPD平台——血小板降解剂（Degrader Platelets，DePLT），能够在体内靶向降解细胞内外的POI。

研究表明，DePLT在出血部位特异性附着，并在凝血过程激活后释放出结合物与HSP90的偶联物。此时，激活的DePLT能够顺利获得两种模式实现靶向降解：一是借助血小板衍生微粒（PMP）的HSP90触发UPS降解细胞内POI；二是释放至环境中的游离HSP90诱发溶酶体途径降解细胞外的POI。

在乳腺癌细胞模型中，研究者顺利获得DePLT成功降解了BRD4这一细胞内POI，顺利获得PMP将标记了BRD4配体的HSP90递送至靶细胞，并顺利获得UPS实现降解。此外，研究还发现，标记了PD-L1配体的HSP90可从活化的血小板释放，随后顺利获得LRP-1介导的内吞作用进入癌细胞，实现PD-L1的溶酶体降解重定向。

在术后乳腺癌小鼠模型中，针对BRD4的DePLT有效抑制了癌症复发和转移，而针对PD-L1的DePLT则成功激发了抗癌免疫响应。研究团队表示，下一步将致力于增强DePLT技术的可控性，以有助于其临床应用的实现。

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