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RAS家族蛋白属于小型GTP酶蛋白质超家族，是人类癌症中高度突变的蛋白之一，因此，急需研发针对这些突变后蛋白异常信号传导活性的有效治疗手段。在许多癌症及Noonan综合征患者中，LZTR1基因的失活现象被发现会引发RAS GTP酶丰度的增加，进而改变MAPK信号通路的活化状态。今年9月，奥地利科学院分子医学研究中心的Giulio Superti-Furga课题组在其研究文章中，介绍了一种新型的化学片段，顺利获得分子胶的形式增强KRAS - LZTR1复合物间的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI），从而干预过度活跃的RAS信号。

LZTR1蛋白，即亮氨酸拉链样转录调节因子1，是CUL3LZTR1（即Cullin 3 RING E3泛素连接酶）复合物的底物受体。该E3泛素连接酶顺利获得泛素化影响主要的RAS GTP酶——KRAS、NARS、HRAS以及相关的MRAS和RIT1等的丰度。LZTR1属于BTB/BACK结构域蛋白质家族，其结构内包含一个负责底物结合的Kelch结构域和两个与CUL3相互作用的BTB/BACK结构域。LZTR1介导的RAS泛素化可降低其丰度，从而抑制MAPK通路及其下游信号通路，发挥抑制作用。不仅如此，在多种疾病中发现的LZTR1突变会对复合物的组装及RAS的招募形成干扰，进一步导致RAS信号通路的过度激活。

在2018年，为解决慢性髓性白血病（CML）中的TKI耐药问题，该课题组顺利获得研究发现LZTR1基因能影响抑制剂抗性。由于LZTR1作为CUL3 E3连接酶的桥接子参与RAS蛋白的泛素化，其缺失将触发MAPK通路的异常活化，使CML细胞对TKI抵抗。

基于以上认识，研究团队构想顺利获得一种化学方法类比分子胶，激活LZTR1-KRAS复合物的PPI，从而强化E3泛素连接酶和其底物的结合，最终推进RAS蛋白的降解，抑制过度活跃的MAPK信号通路。

为实现这一目的，研究团队设计了一种基于分裂荧光素酶的PPI检测系统，用于活细胞中LZTR1-KRAS的招募观察。使用NanoBiT系统，团队成功检测到荧光素酶活性增强，验证了KRAS和LZTR1之间的PPI。同时，实验表明，这种系统对LZTR1的突变体同样适用，并针对450种化学片段进行了高通量筛选，最终锁定片段C53在增强信号方面效果显著。

进一步解析C53和其类似物Z86与KRAS的相互作用，研究团队利用NMR等技术确认了其结合位点，顺利获得分子对接模拟揭示了其与KRAS的结合模式，为以RAS和MAPK通路为靶点的药物开发给予了新策略，为解决RAS驱动的癌症带来了新的希望。

这些研究不仅揭示了一种阻断RAS信号异常活化的潜在方法，也为未来的癌症治疗开辟了新的研究方向。

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