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肺癌已成为全球癌症死亡的主要原因之一，每年因肺癌去世的人数接近180万。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。在这些病例中，KRAS基因突变是最为常见的突变类型，患者中的发生率为20%至30%。KRAS蛋白是一种小型膜结合的鸟苷三磷酸酶（GTP酶），它在细胞信号转导中充当“分子开关”并发挥关键作用，其活性依赖于核苷酸的水解和交换的平衡。由于KRAS蛋白分子较小且表面光滑，缺乏小分子结合口袋，因此长期以来被视为“不可成药”的靶点。然而，随着分子分析技术的进步和新型靶向疗法的研发，非小细胞肺癌的治疗格局已大为改观。

2021年5月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布加速批准安进公司研发的索托拉西布（商品名LUMAKRAS）上市。作为全球首个KRAS G12C抑制剂，它专为NSCLC患者中的KRAS G12C突变而设计。二期临床试验结果显示，索托拉西布对晚期NSCLC患者给予了持续的临床疗效。随后在2022年12月12日，Mirati Therapeutics（现归属百时美施贵宝）研发的KRAS G12C抑制剂阿达雷塞（商品名KRAZATI）也取得FDA加速批准。阿达雷塞因其优良的药代动力学特性而备受关注，具有长达23小时的半衰期和剂量依赖性，同时能够穿透中枢神经系统。我国方面，信达生物科技有限公司研发的1类创新药氟泽雷塞（商品名：达伯特）于2024年8月20日取得国家药品监督管理局批准在国内上市，是全球第三个此类获批的KRAS G12C靶向药。紧接着，上海正大天晴的格索雷塞（商品名：安方宁）也成功上市。

此外，KRAS基因的突变类型不仅限于G12C，还包括G12D、G12V等多个突变位点，以及G12R、G13C、G13D等。在其他癌症中，如胰腺癌，KRAS G12D作为一个有效的治疗靶点，现在已有五种药物进入临床二期研究阶段。这些药物包括由Silexion Therapeutics开开展的siG12D LODER、Mirati Therapeutics与百时美施贵宝联合研发的MRTX-1133、恒瑞医药的HRS-4642、祐森健恒生物医药与阿斯利康合作研发的AZD-0022，以及江西科睿药业研发的DN-022150。其中，siG12D LODER为双链RNA生物制品。

针对KRAS G12V的药物开发方面，Affini-T Therapeutics的AFNT-211已进入临床一期。该药物应用了TCR-T技术，覆盖了胰腺癌、结直肠癌及NSCLC等疾病的治疗。同样使用TCR-T技术的还有新景智源生物科技的NW-301，同样处于临床一期。在其他KRAS突变位点的研发进展较少，仍处于早期研发阶段。值得关注的是，REVOLUTION Medicine公司开展的RMC-6236，该药物是一种多选择性口服KRAS三复合物抑制剂，已进入临床三期，并在KRAS成瘾细胞系中表现出强的抗癌活性。

尽管KRAS因其独特的结构曾被视为最难攻克的基因变异之一，但近年来科研的努力带来了诸多突破。针对新的突变位点的研究正在不断进行，并有专门的抑制剂研发。同时，非特异性治疗药物，例如PROTAC技术，也在加速研究，有望成为治疗KRAS外显子突变的辅助手段，期待未来的更多进展。

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