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近期，中山大学的王红胜和吴一诺教授，以及海南大学的罗海彬教授课题组在国际知名药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上分享了一项重要研究成果。他们的论文题为“发现一种新型选择性和细胞活性 N6-甲基腺苷 RNA 脱甲基酶 ALKBH5 抑制剂”。本研究顺利获得虚拟筛选和结构优化，找到了具有选择性和细胞活性的ALKBH5抑制剂W23-1006，并验证了其在m6A修饰调控和三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中的潜在作用。
研究中提到，ALKBH5在多种癌症中表现出促癌活性，如乳腺癌、急性髓系白血病、胶质母细胞瘤等。在TNBC中，ALKBH5的高表达与不良预后密切相关，现在针对TNBC的治疗方法仍不理想，急需新的治疗策略。因此，研究团队致力于开发具有高效选择性和细胞活性的ALKBH5抑制剂，以期为TNBC治疗开辟新路径。
在药物设计方面，团队顺利获得虚拟筛选鉴定出了一种名为AG-690/34437009的化合物，具有选择性抑制ALKBH5的潜力。经过分子对接及结合模式分析，研究者不断优化其结构，最终得到了一种活性更高的抑制剂W23-1006。进一步研究发现，W23-1006顺利获得与ALKBH5上C200残基共价结合发挥抑制作用。
在功能评价中，W23-1006在体外实验中成功提高了TNBC细胞的m6A水平，显著抑制了TNBC细胞的增殖和迁移，并增强细胞对阿霉素的敏感性。这一抑制作用归因于W23-1006顺利获得增加FN1 mRNA的m6A修饰加速其降解。
此外，在体内实验中，W23-1006在小鼠模型中展示了卓越的抗肿瘤效果，并且耐受性良好。研究结果显示，W23-1006显著抑制了肿瘤的生长，并降低了肿瘤细胞对其他抗癌药物的抵抗力，未发现显著毒性反应。
综上所述，顺利获得虚拟筛选及优化发现的ALKBH5抑制剂W23-1006，在调控m6A修饰和抑制TNBC中展现出了显著的潜力。这种新型抑制剂不仅为TNBC的治疗给予了新的思路，还为其他ALKBH5相关癌症给予了潜在疗法。未来研究将继续探索其在临床应用中的可能性，为癌症治疗带来更多选择。
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