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胰腺导管腺癌（PDAC）在抗化疗药物奥沙利铂方面的耐药性问题不断是医学界关注的焦点，其中癌症相关成纤维细胞（CAFs）发挥了关键作用。尽管如此，CAFs在抵抗化疗中的详细机制仍有待深入揭示。

2025年2月23日，来自南方医科大学附属广东省人民医院与中山大学的研究团队在国际知名期刊《Cell Death Discovery》上联合发表了一篇重要的研究论文，论文标题为《Glycolysis reprogramming in CAFs promotes oxaliplatin resistance in pancreatic cancer through circABCC4 mediated PKM2 nuclear trans》。

本研究中，研究人员揭示了circular RNA：circABCC4（hsa_circ_0030582）的关键角色，发现其水平与晚期PDAC患者对铂类化疗的反应差异及较短的无进展生存期密切相关。团队提出，顺利获得靶向circABCC4/PKM2/IL8通路可以帮助克服胰腺癌对铂类药物的耐药性，为临床治疗给予了新的可能性。

研究背景 环状RNA（circRNA）是一类特别的非编码RNA，由于它们在癌症开展和转移中的重要性，尤其是在介导耐药性方面的潜力，不断受到广泛关注。此前的研究显示，在CAFs中高表达的circCUL2可以诱导炎症现象，从而加速胰腺癌进展。进一步的研究揭示，CAFs中表达的高水平circFARP1能够激活LIF/STAT3信号轴，促使胰腺癌对吉西他滨产生耐药性。最近的研究表明，CAFs能够顺利获得细胞外囊泡传递circBIRC6，从而促进对奥沙利铂的耐药性。然而，circRNA顺利获得调节糖酵解而导致铂类耐药性在胰腺癌中的具体过程仍然不为人知。

circABCC4与PDAC患者的DNA修复及奥沙利铂耐药相关性 为了确定circABCC4是否可以预测奥沙利铂治疗反应，研究团队对75名晚期PDAC患者进行了研究。这些患者接受了奥沙利铂治疗，并对其原发肿瘤组织中的circABCC4水平进行了检测。同时，顺利获得免疫组化技术评估了相关DNA损伤标志物γH2AX的水平。研究结果显示，与对奥沙利铂反应良好的患者相比，耐药患者体内的circABCC4水平显著升高，而γH2AX水平降低。此外，在耐药患者中，IL-8水平亦显著升高，并且与circABCC4表达呈正相关。因此，circABCC4有潜力成为胰腺癌中铂类耐药性的重要生物标志物。

总结 1. circABCC4在耐药性中的作用：研究揭示，CAFs中的circABCC4表达上升，顺利获得促进糖酵解的重组及提高PDAC细胞的非同源末端连接（NHEJ）DNA修复能力，增强胰腺癌对奥沙利铂的耐药性。顺利获得次级激活PKM2的核转移，circABCC4可以增强糖酵解并促进IL-8的分泌。

1.       circABCC4/PKM2/IL8通路：circABCC4通过调控PKM2的核内转移，激活CAFs中的有氧糖酵解，进一步通过NF-kB信号通路增加IL-8的分泌，进而提高PDAC细胞的铂类耐药能力。这为未来的抗耐药性治疗带来了新的靶点。

2.       circABCC4的临床意义：circABCC4水平与PDAC患者对奥沙利铂的敏感性存在关联，其高水平表达通常与化疗不佳的反应和预后相关。通过同时测定circABCC4和血清IL-8水平，可以提高对化疗反应的预测准确性。

3.       未来研究方向：研究揭示了circABCC4在CAFs亚型转变和糖酵解激活中的可能作用，未来将进一步探究circABCC4在CAFs亚型转换及其在肿瘤耐药性中的具体机制。

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