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MDM2（murine double minute 2）是一种关键的E3泛素连接酶，主要功能是顺利获得泛素化促进p53蛋白的降解，以蛋白酶体通路进行代谢。现有的小分子MDM2/p53相互作用抑制剂在临床试验中表现活性有限，这暴露了当前MDM2靶向疗法的缺陷。为此，Kymera公司近期发布了一种MDM2降解剂和p53稳定剂的创新产品：KT-253。

在此之前，王少萌团队已开发出一种高效的MDM2抑制剂MI-1061，其Ki数值为0.16nM。MI-1061的研发灵感源于第一代MDM2抑制剂MI-77301。研究显示，MI-1061能够显著激活野生型p53，并有效抑制携带野生型p53的癌细胞生长，同时在体内实验中显著抑制肿瘤进展。基于这一研究，王少萌团队进一步设计了第一代PROTAC MDM2降解剂MD-224。

KT-253由Kymera公司设计，是一种双功能分子，包含一个强效的MDM2配体，并顺利获得连接子与CRBN的高亲和力配体结合。顺利获得深入的蛋白质组学分析，KT-253显示出对MDM2的高度选择性。在对急性淋巴细胞白血病细胞（RS4;11）的实验中，以20nmol/L（为IC90的10倍）剂量处理2、4和8小时，KT-253表现出很高的选择性。尽管MDM2在蛋白质组中难以直接定量检测，但借助更为灵敏的方法，研究确认了RS4;11细胞中MDM2的存在。KT-253介导的MDM2降解有助于促进活跃p53及其下游信号通路的稳定性。

在HEK293T-HiBiT细胞中，研究人员对比了KT-253与DS-3032的MDM2降解能力。KT-253在亚纳摩尔浓度下（~0.4 nmol/L）即可有效降解MDM2，而DS-3032则上调了MDM2水平。

KT-253对细胞的IC50为0.3 nmol/L，这一数值远低于DS-3032和SAR405838的半抑制浓度（分别为67nmol/L和620nmol/L）。KT-253的显著抑制作用得益于其对CRBN和MDM2的招募产生的协同效应。

与传统的小分子抑制剂不同，KT-253能够有效克服MDM2/p53自动调节反馈机制的挑战。在陆续在4小时的处理后，KT-253能够使MDM2降解至无法检测的水平，而DS-3032则导致MDM2水平上升。

KT-253在稳定p53上展现了卓越的能力，从而在体外诱导血液学和实体瘤细胞系的细胞凋亡。令人印象深刻的是，单次给药的KT-253就在ALL移植物模型中导致肿瘤长时间退化，同时在AML异种移植物和系统性AML模型中展现出强大的抗肿瘤活性。KT-253与AML标准治疗联合的显著疗效也得到验证。

研究表明KT-253在超过某一浓度阈值的作用时间段内，对于引发细胞凋亡至关重要。如此，KT-253作为针对MDM2的革命性方案，展现出广泛的临床应用潜力。

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