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急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性强的血液恶性肿瘤，其特征在于异常髓系细胞在骨髓中的过度增殖，从而破坏正常的造血功能。现在，化疗结合异基因造血干细胞移植（allo-HCT）是主要的治疗方法。然而，由于复发及残留病灶的原因，许多患者仍面临治疗失败的风险，因此亟需更精准的治疗策略。

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在B细胞恶性肿瘤的治疗领域取得了显著成果，但在AML的治疗中进展相对缓慢。这主要是因为AML细胞缺乏理想的肿瘤特异性抗原。当前，多个CAR-T靶点被用于AML的治疗研究，包括CD33、CD123、FLT3、CD70等。这些靶点同时也存在于正常造血干细胞和造血祖细胞中，因此CAR-T细胞有可能损伤正常造血系统，导致严重的骨髓抑制和血液毒性。此外，AML的异质性较高，单一靶点的CAR-T疗法往往无法囊括所有患者，抗原逃逸现象频繁出现。因此，研究人员正持续探索更安全、更精准的AML免疫治疗靶点。

大阪大学的研究人员于3月24日在《Nature Cancer》杂志上发表了一篇突破性论文，发现了一种新的AML特异性靶点——HLA-DRB1。他们成功筛选并鉴定出了一种能特异性结合AML细胞的单克隆抗体KG2032，并基于此开发了KG2032 CAR-T细胞和KG2032 CAR-NK细胞，以便有效锁定和杀伤AML细胞。

与传统的CAR-T疗法相比，这项研究的创新之处在于KG2032靶向的是AML细胞中特定的HLA-DRB1亚型，而非泛髓系抗原，因此能够精准瞄准AML细胞，并保护正常的造血细胞免受影响。在小鼠移植实验中，KG2032 CAR-T/NK细胞显示出显著的疗效与良好的安全性，为AML免疫治疗开辟了新的道路。

研究人员顺利获得建立约14000个杂交瘤与多类型AML细胞株和原发性AML细胞进行结合筛选，最终确定了一类能够生产特异性单克隆抗体、且不与正常外周血单核细胞（除CD19 B细胞外）发生反应的1078个杂交瘤克隆。最终，他们筛选出一个名为KG2032的mAb能与多个AML细胞结合，而不影响正常白细胞。

顺利获得CRISPR gRNA文库的筛选，研究团队确认KG2032识别的抗原为HLA-DRB1分子的一部分，并找到了其与HLA-DRB1分子中第86位氨基酸位点的特定子集发生反应。

进一步的实验设计并生成了KG2032 CAR-T和CAR-NK细胞，研究结果显示，当在体外与体内进行抗AML活性评估时，这些细胞展现出卓越的杀伤AML细胞的能力，同时对正常细胞的影响较小。此外，释放实验结果表明CAR-T/NK细胞激活程度较高，展现出强效的AML杀伤潜力。

在小鼠模型实验中，接受CAR-T/NK细胞治疗的AML细胞负荷显著减少，生存分析也显示，治疗组小鼠的生存时间明显延长。这些研究结果进一步证明了KG2032 CAR-T/NK细胞在抵抗AML方面的显著疗效。

对于携带KG2032反应性HLA-DRB1等位基因的AML患者，allo-HCT后配合KG2032 CAR-T或NK细胞疗法有望清除残留或复发的AML细胞，为当前无法单独顺利获得allo-HCT治愈的患者给予新的治愈机会。

总之，这项研究的成果为AML患者给予了新的希望，不仅可望克服当前治疗过程中肿瘤特异性抗原难以精确识别和靶向的问题，还提升了CAR-T细胞疗法的安全性。然而，研究也面临一些挑战，例如AML患者之间HLA-DRB1亚型的多样性可能导致疗效差异，部分AML细胞可能顺利获得HLA-DRB1缺失或变异逃避免疫识别。

为了应对这些挑战，研究人员计划开发针对不同HLA-DRB1子集的mAb，以扩大这一疗法的适用范围，并继续探索提高CAR-T和CAR-NK细胞治疗效果的方法。

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