点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、组织、靶点、适应症的最新研发进展。

2025年3月31日，《自然生物技术》在线发表了中国科研实验室分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞生物学研究所）陈玲玲研究组的一项重要研究成果。该研究揭示了双链RNA依赖的蛋白激酶R（PKR）在阿尔茨海默病（AD）发生和开展过程中的异常激活分子机制。同时，研究团队开发了一种基于带有短双链结构的环形RNA（ds-cRNA）来抑制PKR异常激活的新方法，有望对阿尔茨海默病的临床治疗给予新思路。

阿尔茨海默病是一种以淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化及神经炎症为主要特征的神经退行性疾病。现有治疗手段多集中于清除淀粉样蛋白斑块，而对神经炎症的有效干预仍十分有限。最新的研究显示，在AD患者及模型小鼠中，PKR出现异常的激活状态，这一状态与神经炎症及神经元损失密切相关。然而，传统的PKR小分子抑制剂如C16，由于特异性差且毒副作用大，限制了其临床应用。

环形RNA（circRNA）是一种具有共价闭合环状结构的RNA分子。在过去十年的研究中发现，circRNA具有独特的高稳定性和低免疫原性，表现出良好的潜在生物医药应用前景。陈玲玲团队此前研究表明，含16-26bp不完美双链结构的环形RNA（ds-cRNA）能够有效抑制PKR，这提示ds-cRNA在抑制AD中PKR过度活性方面的潜力。

研究小组顺利获得RNA自剪接成环的新技术，实现了大规模合成低免疫原性且带有特殊双链结构的circRNA适配体（ds-cRNA），并详细解析了ds-cRNA与PKR之间的相互作用机制。研究揭示出ds-cRNA与PKR结合呈现稳定的长时程结合模式，很好地限制了PKR的活性。

在动物实验中，研究人员使用5×FAD和PS19小鼠模型，验证了PKR异常活跃对AD病理进展的影响。结果显示，随着病情进展，PKR的磷酸化水平显著上升，与神经炎症和AD病理特征正相关。PKR的失活能够明显提升小鼠的认知能力，进一步证明了PKR在AD中的重要作用。

更为重要的是，与传统的C16抑制剂相比，ds-cRNA可以高效、特异性地结合并抑制PKR的异常激活，且不产生显著的毒性反应。顺利获得腺相关病毒（AAV）递送ds-cRNA至AD小鼠模型的大脑中，研究团队发现海马的淀粉样蛋白斑块与Tau蛋白的磷酸化均显著减少，神经元损失恢复正常。

这项研究表明，顺利获得在分子层面抑制PKR的异常激活，ds-cRNA策略有效地削减了神经炎症，改善了阿尔茨海默病的病理表型和认知功能，为AD的RNA治疗开辟了一条新的途径。该研究成果不仅深化了对AD分子病理学机理的理解，也为未来环形RNA的临床应用给予了创新的解决方案。

免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在给予信息研讨，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗组织。