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在近年来的医药研发领域，头对头研究面临的争议主要集中在对照药物以及临床试验评价指标的选择上。“在某些情况下，当一些进口创新药物成为了治疗的金标准而本土新药难以赶超之时，适当放宽对本土药物的审批，这也使得在头对头研究中对于对照药物的选择有所放宽。”这是一个值得讨论的话题。

头对头研究仍然追求的是优效性，而非劣效性可能会逐渐失去其价值。在医药研究领域，“二打一”的策略给予了一种可能的弯道超车方案，其关键在于能否实现新的突破。近年来，国内发起的头对头研究数量有所增加。以HER2抗体药物偶联物（ADC）为例，国内已经召开了多个3期临床试验，针对HER2 ADC与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）二线治疗乳腺癌的对比。然而，这些研究同样伴随着质疑，例如同源康医药的氘代EGFR-TKI在关键2期临床试验中挑战奥希替尼时，其临床终点选择就遭到了业内的质疑。

回首中国创新药头对头研究的历程，第一个成功挑战的案例是2021年泽布替尼击败伊布替尼。其后，头对头研究的价值逐步提升。例如，康方生物的依沃西单抗在一项单药头对头的3期临床研究中展现出显著优于K药的疗效，这一成果甚至被《柳叶刀》评价为肿瘤免疫治疗领域的重大突破。未来，随着创新药竞争的日益激烈，挑战标准疗法的努力将持续下去。

在对照药选择方面，头对头研究被认为是评估两个药物疗效的直接方式。对于先发药物占据市场后的追赶者来说，选择最优药物为对照才能够赢得更多的市场。同样地，国内的三代EGFR-TKI也应选择奥希替尼作为对照药物，而非一代或二代EGFR-TKI，以免成为奥希替尼的“追随者”。

以HER2 ADC为例，虽然德曲妥珠单抗在T-DM1的3期研究中取得了优异的数据并获批上市，但国内HER2 ADC药物的对照研究依然选择T-DM1作为参照，而非德曲妥珠单抗。张剑教授认为，在当前情况下，这一选择策略是合情合理的，因为国产药物暂时难以超越进口药物。在政策层面，为了保护本土的创新药研发，选择对照药时会有一定的灵活性。

另一个关于头对头研究的争议点是OS（总生存期）收益。在评估临床试验时，尽管某些研究在PFS（无进展生存期）上显示出显著效果，但OS的结果依然是金标准。例如，HARMONi-2研究中，尽管依沃西显示出了PFS的显著优势，但OS的数据尚未成熟。关于PFS和OS的评估，张剑教授认为在理想的情况下，两者都应达到统计学意义。然而，国家药监部门为了鼓励创新，正在逐步放宽要求，尤其在PFS取得明显益处时，可能会先附条件批准药物，再观察OS的最终结果。

未来的药物开发中，企业可能需要更灵活的策略。例如，在HER2阳性乳腺癌市场，虽然没有国产HER2 ADC上市，但挑战DS-8201a的必然性已经存在。张剑教授建议，开发方向可以专注于提升药物的安全性，减少副作用，这或许是取得较优策略的一个可借鉴路径。

在临床研究策略方面，“二打一”策略仍被期待作为快速赶超的方案。张剑举例道，强生的EGFR/MET双抗方案顺利获得一个新的试验设计，已经在一些早期临床研究中展示出优于标准治疗的潜力。

尽管如此，对于国内创新药企而言，成功挑战标准疗法只是经济竞争的开端。随之而来的定价、销售及医保谈判等商业化竞争同样是巨大挑战。随着医保控费压力增大，头对头研究的高投入让许多国内企业难以承担全球范围内的大规模对照药研究。

正如医药企业界资深人士所言，“头对头研究最终应该回归到临床价值，因为临床价值才是企业召开这一研究的根本动因”。

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